Deksmedetomidino farmakologinės savybės ir jo taikymas pooperaciniam kliedesiui senyviems pacientams

Pooperacinis kliedesys reiškia kliedesį, kuris atsiranda pacientams po chirurginių procedūrų. Pagrindinės jo charakteristikos yra sąmonės lygio ir pažinimo sutrikimai su dideliais būklės svyravimais ir gana trumpa ligos eiga. Deksmedetomidinas (DEX) yra naujo tipo raminamieji migdomieji vaistai, kurie slopina simpatinę nervų sistemą, mažina raminamąjį poveikį, mažina vidutinį nuskausminimą, mažina anestetikų dozę ir mažina pooperacinį kliedesį.

Pastaraisiais metais deksmedetomidinas vis dažniau naudojamas senyvų pacientų pooperacinio kliedesio (POD) profilaktikai ir gydymui. Šiame straipsnyje apibendrinamos ir apibendrinamos deksmedetomidino farmakologinės savybės ir su juo susiję pritaikymai gydant pooperacinį kliedesį vyresnio amžiaus pacientams. Deliriumas yra dažna komplikacija po didelės operacijos. Remiantis literatūros pranešimais, vyresnio nei 65 metų amžiaus pacientų pooperacinio kliedesio dažnis yra net 54,4%, žymiai didesnis nei sunkių pooperacinių komplikacijų, tokių kaip miokardo infarktas ir kvėpavimo nepakankamumas.

Pooperacinis kliedesys gali turėti daug neigiamų pasekmių pacientams, įskaitant ilgalaikį buvimą intensyviosios terapijos skyriuje, padidėjusias hospitalizacijos išlaidas, padidėjusį pooperacinių komplikacijų dažnį ir ilgalaikį pažinimo funkcijų pablogėjimą. Deksmedetomidinas yra labai selektyvus vaistas α 2 receptorių agonistai, galintys atitinkamai veikti centrinę ir periferinę nervų sistemas, turėdami gerą nerimą mažinantį, raminamąjį, migdomąjį, vidutinio stiprumo analgezinį ir kitokį poveikį. Klinikinėje praktikoje jie plačiai naudojami kaip raminamieji adjuvantai trachėjos intubacijai chirurginiams pacientams, anestezijos priežiūrai ir mechaninei ventiliacijai ICU pacientams.

Daugybė literatūros patvirtino, kad deksmedetomidinas turi priešuždegiminį ir neuroprotekcinį poveikį, kuris gali veiksmingai palengvinti smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimą ir sumažinti pooperacinio kliedesio dažnį. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad placebu kontroliuojamo deksmedetomidino ir fiziologinio tirpalo tyrimo metu deksmedetomidino vartojimas gali sumažinti pooperacinio kliedesio dažnį vyresnio amžiaus pacientams, kuriems atliekama ne širdies operacija, 50%, palyginti su kontroline grupe. Šiame straipsnyje apibendrinta svarbi informacija apie deksmedetomidino hidrochlorido farmakologines charakteristikas ir jo taikymą senyvų pacientų pooperaciniam kliedesiui gydyti, siekiant pateikti išsamesnių klinikinio darbo gairių.

1. Pooperacinis kliedesys

Pooperacinis kliedesys – tai smegenų funkcijos sutrikimas, kurį sukelia įvairūs veiksniai, įskaitant senyvą amžių, priešoperacinį pažinimo sutrikimą, gretutines ligas su kitomis ligomis ir trauminį stresą – visa tai gali padidinti pooperacinio kliedesio dažnį. Pooperacinis kliedesys dažniausiai pasireiškia sąmonės sutrikimu, dėmesio stoka ir pažinimo sutrikimais. Jo klinikinės apraiškos turi dvi skirtingas ypatybes, būtent ūminę ligos pradžią ir svyruojančią ligos eigą. Ūminis pasireiškimas reiškia staigų simptomų atsiradimą per kelias valandas ar dienas.

Būklės svyravimai reiškia simptomus, kurie dažnai atsiranda, išnyksta, pablogėja arba palengvėja per 24 valandas, su dideliais svyravimais ir tarpiniu pabudimo periodu. Senyvų pacientų pooperacinio kliedesio dažnis yra didelis, tačiau klinikiniai tyrimai parodė, kad pooperacinio kliedesio galima išvengti 40 proc. Pacientams, kurie jau patyrė pooperacinį kliedesį, reikia laikytis ankstyvo aptikimo ir gydymo principo, dėti didžiausias pastangas sumažinti kliedesio sunkumą ir sutrumpinti kliedesio pasireiškimo trukmę. Šiuo metu nėra aiškaus sutarimo dėl delyro patogenezės. Plačiai ištirtos ir pripažintos teorijos apima uždegiminio atsako teoriją, atsako į stresą teoriją, cirkadinio ritmo teoriją ir cholinerginę teoriją.

2. Deksmedetomidino farmakologinės charakteristikos

Deksmedetomidinas, cheminis pavadinimas 4-[(1S)-1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazolas, yra dešinysis medetomidino enantiomeras ir dažniausiai naudojamas klinikinėje praktikoje α 2 adrenerginių receptorių agonistų pasirinkimas. turi nerimą mažinantį, raminamąjį, migdomąjį ir analgezinį poveikį.

2.1 Poveikis centrinei nervų sistemai. Deksmedetomidino raminamasis ir migdomasis poveikis pasireiškia jo veikimu smegenų kamieno locus coeruleus α 2 receptoriams, sukeliančiais fiziologinius miego atsakus. Deksmedetomidino nuskausminamasis poveikis pasiekiamas veikiant locus coeruleus, nugaros smegenis ir periferinius organus α Įgyvendinama per 2 receptorius.

Smegenų navikų chirurgijos tyrimas parodė, kad raminantis ir analgetinis deksmedetomidino poveikis gali sumažinti smegenų apykaitos greitį ir smegenų kraujotaką pacientams, sergantiems smegenų augliais, sumažinti intrakranijinį spaudimą, palengvinti ankstyvą ekstubaciją po operacijos, taip pat sumažinti anestetikų ir opioidinių vaistų vartojimą. . Be įprastinio raminamojo, migdomojo, nerimą mažinančio ir analgezinio poveikio, deksmedetomidinas taip pat turi tam tikrą neuroprotekcinį poveikį smegenims (deksmedetomidino neuroprotekcinio poveikio mechanizmas bus išsamiai aprašytas toliau).

2.2 Poveikis kvėpavimo takų sistemai: Deksmedetomidinas silpnai veikia kvėpavimo sistemą, tuo pačiu sukelia raminamąjį ir migdomąjį poveikį. Šis raminamasis ir migdomasis poveikis panašus į fiziologinį miegą, o ventiliacijos pokyčiai taip pat panašūs į įprastą miegą, todėl būna mažiau kvėpavimo slopinimo. Eksperimento, kurio metu buvo lyginamos remifentanilio ir deksmedetomidino koncentracijos kraujyje in vivo, metu deksmedetomidino koncentracija kraujyje pasiekė 2,4 μG/l, kvėpavimo slopinimo deksmedetomidino poveikio nepastebėta. Tačiau deksmedetomidinas gali sukelti kvėpavimo takų obstrukciją, nes atpalaiduoja ryklės raumenų įtampą, todėl norint išvengti nepageidaujamų reiškinių, vis dar būtina atidžiai stebėti klinikinį gydymą.

2.3 Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai: Deksmedetomidino poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai daugiausia pasireiškia sulėtėjusiu širdies susitraukimų dažniu ir sumažėjusiu sisteminiu kraujagyslių pasipriešinimu, dėl kurio sumažėja širdies tūris ir atsiranda hipotenzija. Deksmedetomidino poveikis kraujospūdžiui gali pasireikšti kaip dvikryptis poveikis, kai maža deksmedetomidino koncentracija mažina kraujospūdį, o didelė deksmedetomidino koncentracija didina hipertenziją.

Dažniausios deksmedetomidino nepageidaujamos reakcijos yra širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujami reiškiniai, daugiausia įskaitant hipotenziją ir bradikardiją. Pagrindinė priežastis yra ta, kad deksmedetomidinas stimuliuoja širdies α 2 receptorius slopina simpatinę nervų sistemą, todėl atsiranda refleksinė bradikardija ir hipotenzija. Nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip hipotenzija ir bradikardija, sukeltos deksmedetomidino, gydymo metodai daugiausia apima vaistų infuzijos sulėtinimą arba sustabdymą, skysčių keitimo pagreitinimą, apatinių galūnių pakėlimą ir vazopresorių (pvz., atropino ir gliukuronio bromido) vartojimą. Be to, tyrimais nustatyta, kad deksmedetomidinas taip pat turi tam tikrą apsauginį poveikį išeminiam miokardui po vainikinės kraujotakos okliuzijos.

3. Tradicinių vaistų taikymas ir trūkumai gydant pooperacinį kliedesį senyviems pacientams

3.1 Antipsichoziniai vaistai: Ankstesni tyrimai parodė, kad mažos haloperidolio dozės gali sumažinti pooperacinio kliedesio dažnį vyresnio amžiaus pacientams, gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje. Pastaraisiais metais tobulėjant diagnostikos technologijoms ir daugiacentriams, didelio masto moksliniams tyrimams, tyrimų rezultatai parodė, kad haloperidolis negali sumažinti sunkios būklės pagyvenusių pacientų kliedesių dažnio, taip pat negali pagerinti trumpalaikio pagyvenusių pacientų išgyvenamumo rodiklio. kurie jau patyrė pooperacinį kliedesį. Vartojant haloperidolį atsiranda nepageidaujamų reakcijų į centrinę nervų sistemą ir širdies ir kraujagyslių sistemą, pvz., tarpslankstelinės sistemos reakcijas, QT intervalo pailgėjimą, aritmiją, hipotenziją ir kt. Todėl klinikinėje praktikoje nerekomenduojama šio tipo vaistų vartoti kaip įprastinį vaistą. delyro profilaktikai.

3.2 Cholinesterazės inhibitoriai. Nors keli tyrimai parodė ryšį tarp cholinerginio trūkumo ir kliedesio, keli tyrimai parodė, kad cholinesterazės inhibitoriai nedaro poveikio senyvų pacientų pooperacinio kliedesio prevencijai. Šiuo metu cholinesterazės inhibitorių naudojimas klinikinėje praktikoje nerekomenduojamas senyvų pacientų pooperacinio kliedesio profilaktikai ir gydymui.

3.3 Vaistai benzodiazepinais: esant kliedesiui, kurį sukelia alkoholio arba benzodiazepinų vartojimo nutraukimas, galima vartoti šį vaistą. Paprastiems kliedesiais sergantiems pacientams arba didelės rizikos kliedesiams pacientams, kuriems nėra alkoholio arba benzodiazepinų vartojimo nutraukimo, šio vaisto vartojimas gali padidinti kliedesio riziką. Todėl įprastiniam kliedesio gydymui šio tipo vaistų vartoti nerekomenduojama.

4. Deksmedetomidino taikymas ir privalumai gydant senyvų pacientų pooperacinį kliedesį

4.1 Smegenų neuroprotekcija. Deksmedetomidinas, kaip naujo tipo raminamieji ir migdomieji vaistai, vis dažniau naudojamas klinikinėje praktikoje. Hoffman ir kt. pirmą kartą eksperimentuose su gyvūnais nustatyta, kad deksmedetomidinas turi neuroprotekcinį poveikį smegenims, o tai gali būti α 2-adrenerginis antagonistas atemizolis. Atsitiktinių imčių dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurį atliko Su ir kt. nustatė, kad profilaktinis mažų deksmedetomidino dozių (0-1 per valandą) μ G/kg vartojimas gali veiksmingai sumažinti vyresnio amžiaus ICU pacientų kliedesių dažnį praėjus 7 dienoms po operacijos.

Carrasco ir kt. nustatė, kad, palyginti su haloperidoliu, deksmedetomidinas gali sutrumpinti buvimo laiką ir sumažinti kliedesių dažnį pacientams, kuriems nėra mechaninės ventiliacijos ICU. Šiuo metu yra daug tyrimų apie deksmedetomidino apsauginį mechanizmą smegenų nervams. Daugybė literatūros patvirtino, kad deksmedetomidinas daugiausia daro neuroprotekcinį poveikį smegenims, slopindamas simpatinę nervų veiklą, mažindamas katecholaminų koncentraciją, slopindamas glutamato išsiskyrimą ir reguliuodamas ląstelių apoptozę.

4.1.1 Simpatinės nervų sistemos aktyvumo slopinimas: katecholaminų koncentracijos mažinimas: Deksmedetomidinas gali slopinti simpatinės nervų sistemos veiklą ir tiesiogiai veikti ląstelių kūnus ir monoamino neuronų dendritus smegenyse α 2 receptoriuose mažina katecholaminų išsiskyrimą iš norepinefrino nervų galūnės. Deksmedetomidinas gali sumažinti uždegiminių faktorių ir citokinų išsiskyrimą endotoksinų sukeltų šoko žiurkių organizme, nes slopina simpatinę nervų sistemą ir sumažina organizmo atsaką į stresą. Deksmedetomidinas gali sušvelninti triušių subarachnoidinio kraujavimo sukeltą kraujagyslių spazmą, nes slopina katecholaminų išsiskyrimą smegenų audinyje ir turi apsauginį poveikį smegenų pažeidimui.

4.1.2 Subalansuota kalcio jonų koncentracija: Glutamato išsiskyrimo slopinimas: išemija ir hipoksija gali sukelti sužadinamųjų aminorūgščių (pvz., glutamato) išsiskyrimą smegenyse. Didelės glutamato koncentracijos gali sukelti pernelyg didelį N-metil-D-aspartato receptorių sužadinimą neuronuose, dėl ko gali nutekėti kalcio jonai ir suaktyvėti nuo kalcio priklausomos proteazės, dėl ko pažeidžiamas citoskeletas ir pažeidžiami laisvieji radikalai. Deksmedetomidinas gali aktyvuoti presinapsinę membraną α 2-AR, slopina N tipo įtampos priklausomus kalcio kanalus ir tiesiogiai slopina kalcio jonų antplūdį; Tuo pačiu metu jis taip pat gali atverti išorinius kalio kanalus, depoliarizuoti presinapsinę membraną, netiesiogiai slopinti kalcio jonų antplūdį ir taip slopinti glutamato išsiskyrimą.

4.1.3 Ląstelių apoptozės reguliavimas: Ląstelių apoptozė yra aktyvi užprogramuota daugialąsčių organizmų mirtis, kurią kontroliuoja keli genai, daugiausia susiję su kaspaze-1, kaspaze-3 ir kt. Atskirtu eksperimentu nustatyta, kad deksmedetomidinas gali slopinti kaspazės-3 ekspresiją, užkirsti kelią jo poveikiui ilgalaikei neurokognityvinei funkcijai ir palengvinti išemijos ir reperfuzijos pažeidimus žiurkių plaučiuose.

4.2 Anestetikų dozės mažinimas: Deksmetomidinas dažnai naudojamas kaip anestezijos pagalbinė priemonė klinikinėje praktikoje ir turi sinergetinį poveikį su inhaliaciniais anestetikais, propofoliu, midazolamu ir opioidais. Vartojant kartu, galima sumažinti kitų anestetikų dozę. Remiantis literatūros pranešimais, inhaliaciniai anestetikai, tokie kaip sevofluranas ir izofluranas, gali padidinti kraujo ir smegenų barjero (BBB) ​​pralaidumą ir taip skatinti pooperacinio kliedesio atsiradimą ir progresavimą.

Deksmedetomidinas aktyvina centrinę nervų sistemą. α 2 receptoriai gali pagerinti pagumburio hipofizės antinksčių ašies (HPA) disfunkciją, susilpninti atsaką į stresą ir palengvinti jutimo ir motorinių sistemų pažeidimus po sevoflurano anestezijos.

4.3 Hemodinamikos stabilumo palaikymas. Senyvi pacientai, ypač sergantys gretutinėmis ligomis, tokiomis kaip hipertenzija ir koronarinė širdies liga, turėtų atkreipti dėmesį į hemodinamikos stabilumo palaikymą operacijos metu, kad išvengtų drastiškų kraujospūdžio svyravimų. Atliekant kraniotomijos operaciją, stiprus skausmo stimuliavimas gali suaktyvinti simpatinę nervų sistemą, o tai žymiai padidina kraujospūdį ir intrakranijinį spaudimą. Sanders ir kt. tyrimai parodė, kad deksmedetomidino skyrimas pacientams, sergantiems bendrine nejautra, kuriems atliekama intrakranijinė naviko rezekcija, gali sumažinti sunkius hemodinamikos svyravimus kraniotomijos, galvos odos disekacijos ir kitų procedūrų metu, taip pat sumažinti antihipertenzinių vaistų dozes.

5. Rekomenduojamas deksmedetomidino metodas ir dozavimas pooperaciniam kliedesiui senyviems pacientams

Įrodyta, kad tiek intraoperacinė adjuvantinė sedacija, tiek pooperacinė ICU sedacija deksmedetomidinu sumažina senyvų pacientų pooperacinio kliedesio dažnį ir sutrumpina pooperacinio kliedesio trukmę. Europos Sąjunga patvirtino deksmedetomidiną suaugusių pacientų sedacijai. Dažniausia deksmedetomidino infuzijos nepageidaujama reakcija yra širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniai, daugiausia įskaitant hipotenziją ir bradikardiją. Klinikinio vartojimo metu reikia atkreipti ypatingą dėmesį į hipotenzijos ir bradikardijos pasireiškimą pacientams. Nors klinikinėje praktikoje tokių situacijų pasitaiko retai, į jas vis tiek reikia žiūrėti rimtai ir užkirsti kelią širdies sustojimui. Senyviems žmonėms dažnai sutrinka inkstų funkcija. Vartojant deksmedetomidiną, kuris daugiausia išsiskiria per inkstus, lėta injekcija – 0,5 dozės – μ G/kg, infuzija trunka ilgiau nei 10 minučių arba profilaktikai nenaudojama jokia dozė.